Nouvelles mises en garde concernant ALERTEC (modafinil) et de graves éruptions cutanées, réactions allergiques et des troubles mentaux - Pour les professionnels de la santé

Date de début :

18 décembre 2007

Date d’affichage :

21 décembre 2007

Type de communication :

Avis aux professionnels de la santé

Sous-catégorie :

Médicaments

Source :

Santé Canada

Public :

Professionnels de la santé

Numéro d’identification :

RA-170001520

La présente est une copie d'une lettre de Shire Canada inc.

Veuillez communiquer avec la compagnie pour obtenir copie de toute référence, pièce jointe ou annexe.

Renseignements importants au sujet des avis de Santé Canada

Renseignements importants en matière d'innocuité approuvés par Santé Canada concernant ALERTEC (modafinil)

le 18 décembre 2007

Avis aux professionnels de la santé :

Objet : Nouvelles mises en garde concernant l'innocuité d'ALERTEC®^{Note de bas de page *} (modafinil) et l'apparition de graves réactions cutanées, de graves réactions d'hypersensibilité et de symptômes psychiatriques

Shire Canada inc., en collaboration avec Santé Canada, souhaite vous informer des nouvelles mises en garde concernant le modafinil (Alertec^®). La monographie du produit a fait l'objet d'une mise à jour comportant l'ajout des mises en garde et d'importants renseignements en matière d'innocuité :

• Le modafinil peut causer des réactions cutanées menaçant le pronostic vital, de même que d'autres réactions d'hypersensibilité graves :
  • Des cas de réactions cutanées graves, incluant une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, un syndrome de Stevens-Johnson et des éruptions d'origine médicamenteuse s'accompagnant d'une éosinophilie et de symptômes généraux ont été observés chez des adultes et des enfants qui prenaient du modafinil.
  • Des cas d'oedème de Quincke, de réactions anaphylactiques et de réactions d'hypersensibilité affectant plusieurs organes, dont au moins 1 cas de mortalité, ont également été associés à l'emploi du modafinil.
• L'emploi du modafinil n'est pas approuvé pour quelque indication que ce soit chez les enfants.
• L'emploi du modafinil peut provoquer des symptômes psychiatriques.

De plus :

• Il n'est pas recommandé d'utiliser le modafinil chez les patients ayant des antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche ou qui ont présenté des manifestations cliniquement significatives de prolapsus valvulaire mitral en association avec l'emploi d'un stimulant du système nerveux central.

Éruptions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, et réactions d'hypersensibilité

De rares cas d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ou de syndrome de Stevens-Johnson ont été observés chez des adultes et des enfants traités par le modafinil, incluant un cas non fatal au Canada. Pour le modafinil, ces taux de déclaration post-commercialisation, pour les cas d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ou de syndrome de Stevens-Johnson, excèdent les taux d'incidence de base dans la population générale (1 ou 2 cas par million d'années-personnes). Les taux de déclaration sous-estiment généralement le nombre de cas associés aux produits de santé compte tenu de leur sous-déclaration.

Bien que le modafinil puisse aussi provoquer des éruptions bénignes, il est impossible de prédire avec certitude lesquelles s'avéreront graves. Conséquemment, il convient habituellement d'interrompre la prise du modafinil au premier signe d'éruption cutanée, à moins que celle-ci ne soit manifestement pas d'origine médicamenteuse.

Les médecins doivent dire à leurs patients de cesser immédiatement de prendre le modafinil et de communiquer avec eux s'ils présentent une éruption cutanée ou tout signe ou symptôme évocateur d'oedème de Quincke ou d'anaphylaxie.

Symptômes psychiatriques

Des effets indésirables de nature psychiatrique ont été signalés chez des adultes et des enfants ayant reçu du modafinil. Il convient d'employer ce médicament avec circonspection chez les patients ayant des antécédents de psychose, de dépression ou de manie. Il faut envisager l'éventuelle apparition ou exacerbation des symptômes psychiatriques chez les patients traités par le modafinil. Si de tels symptômes se manifestent en association avec l'administration du modafinil, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Veuillez consulter la liste des révisions faites à la monographie (ci-jointe) afin de prendre connaissance des modifications et mises à jour détaillées relatives à l'innocuité du produit. On conseille aux patients d'interrompre le traitement par le modafinil et de consulter immédiatement un médecin en présence d'un des signes ou symptômes suivants : éruptions cutanées; urticaire; ulcères buccaux; lésions bulleuses de la peau et exfoliation; oedème du visage, des yeux, des lèvres, de la langue ou de la gorge; difficulté à avaler ou à respirer; voie enrouée; apparition de symptômes mentaux. (Voir la communication au public).

Le modafinil (Alertec^®) est indiqué pour le traitement symptomatique de l'hypersomnolence chez les patients atteints de narcolepsie, du syndrome d'apnée ou d'hypopnée obstructive du sommeil (SAHOS) ou du trouble du sommeil du travailleur posté.

La gestion des effets indésirables liés à un produit de santé commercialisé dépend de leur déclaration par les professionnels de la santé et les consommateurs. Les taux de déclaration déterminés à partir des effets indésirables signalés de façon spontanée après commercialisation de produits de santé sous-estiment généralement les risques associés aux traitements par ces produits de santé. L'apparition d'éruptions cutanées graves, de réactions anaphylactiques, de réactions d'hypersensibilité, de symptômes psychiatriques ou autres réactions indésirables graves ou inattendues chez des patients traités par le modafinil doit être signalée à Shire Canada inc. ou à Santé Canada aux adresses suivantes :

Shire Canada inc.

2250, boul. Alfred-Nobel, bureau 500

Saint-Laurent QC H4S 2C9

Tél. : 1-800-268-2772

Téléc. : 514-787-2425

Tout effet indésirable présumé peut aussi être déclaré au :

Programme Canada Vigilance

Direction des produits de santé commercialisés

SANTÉ CANADA

Indice de l'adresse : 0701C

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Tél. : 613-957-0337 ou télécopieur : 613-957-0335

Pour déclarer un effet indésirable, les consommateurs et les professionnels de la santé peuvent composer ces lignes sans frais:

Tél. : 866-234-2345 ou télécopieur : 866-678-6789

CanadaVigilance@hc-sc.gc.ca

On peut trouver le formulaire de notification des EI et les Lignes directrices concernant des EI sur le site Web de Santé Canada ou dans le Compendium des produits et des spécialités pharmaceutiques.

Pour d'autres renseignements reliés à cette communication, veuillez communiquer avec Santé Canada à:

Direction des produits de santé commercialisés

Courriel : mhpd_dpsc@hc-sc.gc.ca

Tél. : 613-954-6522

Téléc. : 613-952-7738

Si vous avez des questions au sujet d'Alertec^® ou si vous désirez obtenir un exemplaire de la version révisée de la monographie d'Alertec^®, veuillez communiquer avec le Service d'information médicale de Shire Canada, au 1-800-268-2772.

Bien cordialement,

originale signée par

Louis Turcotte, B.Pharm., M.Sc.

Chef, Communications médicales

Shire Canada inc.

*ALERTEC^® (Marque déposée de Cephalon, Inc.)

ALERTEC^{®Footnote *}

Révisions à la monographie concernant l'innocuité - Novembre 2007

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

L'emploi du modafinil chez des enfants a été associé à des éruptions cutanées graves, y compris des cas d'érythème polymorphe sérieux et de syndrome de Stevens-Johnson.

CONTRE-INDICATIONS

Addition des patients ayant des antécédents connus d'hypersensibilité à l'armodafinil (énantiomère R du modafinil non commercialisé au Canada).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Éruptions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson

Des cas d'éruptions cutanées graves ayant nécessité une hospitalisation et l'arrêt du traitement ont été signalés chez des adultes et des enfants relativement à l'emploi du modafinil.

L'emploi du modafinil n'est pas approuvé dans quelque indication que ce soit chez les enfants.

Dans les essais cliniques menés sur le modafinil, la fréquence des éruptions cutanées ayant mené à l'abandon du traitement, dont 1 cas possible de syndrome de Stevens-Johnson et 1 cas de réaction d'hypersensibilité multi-organique présumée, a été d'environ 0,8 % (13 patients sur 1585) chez les enfants (< 17 ans). Plusieurs de ces cas s'accompagnaient de fièvre et d'autres anomalies (p. ex., vomissements et leucopénie). Le délai médian de survenue de ces réactions était de 13 jours. Aucun cas de ce genre n'a été observé chez les 380 enfants ayant reçu un placebo. Aucun cas d'éruptions cutanées graves n'a été signalé durant les essais cliniques menés sur l'emploi du modafinil chez les adultes (0 sur 4264).

De rares cas d'éruptions cutanées graves ou menaçant le pronostic vital (incluant le syndrome de Stevens-Johnson), d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et d'éruptions d'origine médicamenteuse s'accompagnant d'une éosinophilie et de symptômes systémiques ont été signalés partout dans le monde chez des adultes et des enfants après la commercialisation du produit. Le taux d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et de syndrome de Stevens-Johnson signalé en association avec le modafinil, dont on convient généralement qu'il est sous-estimé compte tenu de la sous-déclaration des cas, dépasse la fréquence historique estimée. On estime que la fréquence historique de ces réactions cutanées graves dans la population générale est de 1 à 2 cas par million de personnes-années.

Aucun facteur connu ne permet de prédire le risque de survenue ni la gravité des éruptions cutanées associées au modafinil. Presque tous les cas d'éruptions cutanées graves associés au modafinil sont apparus au cours des 5 premières semaines ayant suivi l'instauration du traitement. Des cas isolés ont toutefois été rapportés après un emploi prolongé (p. ex., 3 mois). La durée du traitement n'est donc pas un indicateur fiable du risque inhérent aux premiers signes d'éruption.

Bien que le modafinil puisse aussi provoquer des éruptions bénignes, il est impossible de prédire avec certitude lesquelles s'avéreront graves. Conséquemment, il convient habituellement d'interrompre la prise du modafinil au premier signe d'éruption cutanée, à moins que celle-ci ne soit manifestement pas d'origine médicamenteuse. L'abandon du traitement n'élimine cependant pas le risque qu'une éruption menace le pronostic vital ou encore qu'elle défigure ou handicape le patient à vie.

OEdème de Quincke et réactions anaphylactoïdes

Un cas grave d'oedème de Quincke et un cas d'hypersensibilité (accompagnée d'une éruption cutanée, de dysphagie et d'un bronchospasme) ont été observés parmi les 1595 patients traités lors d'essais cliniques par l'armodafinil (non commercialisé au Canada), l'énantiomère R du modafinil (qui constitue le mélange racémique). Aucun cas de ce genre n'a été observé dans les essais cliniques sur le modafinil.

On a toutefois fait état d'oedème de Quincke et de réactions anaphylactiques après la commercialisation du produit.

On doit conseiller aux patients d'interrompre le traitement et d'informer immédiatement leur médecin de tout signe ou symptôme évocateur d'oedème de Quincke ou d'anaphylaxie (p. ex., oedème du visage, des yeux, des lèvres, de la langue ou du larynx; difficulté à avaler ou à respirer; enrouement).

Réactions d'hypersensibilité multi-organique

Des réactions d'hypersensibilité multi-organique, dont au moins une s'est révélée fatale depuis la commercialisation du produit, sont survenues peu de temps après l'instauration du traitement par le modafinil (délai médian de détection : 13 jours; intervalle de 4 à 33).

Même si le nombre de cas signalés était limité, les réactions d'hypersensibilité multi-organique peuvent entraîner une hospitalisation ou mettre la vie du patient en danger. Aucun facteur connu ne permet de prédire le risque de survenue ni la gravité des réactions d'hypersensibilité multi-organique associées au modafinil. Même si les signes et les symptômes de ces réactions différaient, les patients présentaient habituellement, de la fièvre et des éruptions cutanées en association avec d'autres atteintes des systèmes organiques. Parmi les autres manifestations connexes, mentionnons la myocardite, l'hépatite, les anomalies des épreuves de la fonction hépatique, les troubles du hématologiques (p. ex., éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie), le prurit et l'asthénie. Comme les manifestations varient, des signes et symptômes relatifs à d'autres systèmes organiques sont possibles.

Si on soupçonne une réaction d'hypersensibilité multi-organique, il faut interrompre l'administration d'Alertec^®.

Bien qu'aucun cas de sensibilité croisée avec d'autres médicaments à l'origine de ce syndrome n'ait été signalé, l'expérience acquise avec les médicaments associés à une hypersensibilité multi-organique laisse entrevoir un risque.

Symptômes psychiatriques

Des effets indésirables de nature psychiatrique ont été signalés chez des patients traités par Alertec^®. Des épisodes psychotiques associés à l'emploi d' Alertec^® ont aussi été signalés. Parmi les effets indésirables rapportés après la commercialisation du modafinil, dont certains ont nécessité une hospitalisation, mentionnons la manie, les illusions, les hallucinations et les idées suicidaires. De nombreux patients, mais pas tous, avaient des antécédents de troubles psychiatriques.

Selon la base de données des essais contrôlés sur l'emploi du modafinil chez des adultes, les symptômes psychiatriques ayant mené à l'abandon du traitement (à une fréquence > 0,3 %) et signalés plus souvent chez les patients traités par le modafinil que chez les sujets témoins ont été l'anxiété (1 %), la nervosité (1 %), l'insomnie (< 1 %), la confusion (< 1 %), l'agitation (< 1 %) et la dépression (< 1 %). Il convient d'employer Alertec^® avec circonspection chez les patients ayant des antécédents de psychose, de dépression ou de manie. Il faut envisager l'éventuelle apparition ou exacerbation des symptômes psychiatriques chez les patients traités par Alertec®. Si de tels symptômes se manifestent en association avec l'administration d' Alertec^®, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Lors d'essais cliniques contrôlés menés auprès d'enfants atteints du TDAH, des effets indésirables classés comme signes et symptômes de psychose ou de manie et/ou d'idées suicidaires ont été signalés chez < 1 % des patients traités par le modafinil et n'ont été signalés chez aucun des sujets ayant reçu le placebo. Au cours d'essais cliniques contrôlés menés auprès d'enfants atteints de narcolepsie ou du syndrome d'apnée ou d'hypopnée obstructive du sommeil (SAHOS), de l'agressivité et un comportement violent ont été signalés chez 1 % des sujets traités par le modafinil et n'ont été signalés chez aucun des sujets ayant reçu le placebo. Aucun cas de psychose, de manie ou d'idées suicidaires.

États de fatigue normale

Alertec^® ne doit pas être utilisé pour le traitement des états de fatigue normale. D'après les résultats d'une étude réalisée selon une méthodologie de comparaison entre les patients (n=42) chez des sujets privés de sommeil ayant reçu une dose unique de 300 mg, les patients recevant Alertec^® seraient portés à surévaluer l'amélioration de leur performance par rapport aux changements réellement obtenus (confiance excessive en ses capacités). Une étude subséquente, réalisée selon une méthodologie de comparaison chez un même patient auprès de sujets privés de sommeil (n=6) ayant reçu 3 doses de 100 mg en 24 heures, n'a fait état d'aucune altération de la capacité d'autoévaluation des aptitudes cognitives.

Additions à la section Cardiovasculaire

Il est recommandé de ne pas utiliser Alertec^® chez les patients ayant des antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche ou qui ont présenté des modifications ischémiques à l'ECG, des douleurs thoraciques, des arythmies ou d'autres manifestations cliniquement significatives de prolapsus valvulaire mitral en association avec l'emploi d'un stimulant du SNC. Ces manifestations peuvent inclure, sans s'y limiter, des modifications ischémiques à l'ECG, des douleurs thoraciques ou des arythmies. Si de tels symptômes apparaissent, une évaluation cardiaque est à considérer.

La surveillance de la tension artérielle dans le cadre d'essais contrôlés à court terme (< 3 mois) n'a pas révélé de variation cliniquement significative des tensions artérielles systolique et diastolique moyennes chez les patients recevant Alertec^® par comparaison avec les sujets témoins. Toutefois, d'après une analyse rétrospective de l'emploi des antihypertenseurs dans ces mêmes essais, les patients sous Alertec^® ont été plus nombreux que les sujets témoins à devoir entreprendre un traitement antihypertensif ou l'intensifier (2,4 % vs 0,7 %, respectivement). L'écart était légèrement plus grand si l'on tenait compte uniquement des études sur le SAHOS, dans lesquelles 3,4 % des patients traités par Alertec^® contre 1,1 % des sujets sous placebo ont dû modifier leur utilisation des antihypertenseurs. Une surveillance accrue de la tension artérielle peut être indiquée chez les patients qui prennent Alertec^®.

Patients sous cyclosporine (Déplacé de la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

Les concentrations sanguines de cyclosporine peuvent diminuer pendant un traitement par Alertec^®. Il faut envisager de surveiller les concentrations de cyclosporine circulante et d'adapter en conséquence la posologie de cette dernière si ces médicaments sont administrés en concomitance.

Additions à la section Rénal

On ne possède pas suffisamment de données pour établir l'innocuité et l'efficacité du modafinil chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave.

EFFETS INDÉSIRABLES

Additions à la section Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Réactions anaphylactiques, érythème polymorphe, du syndrome de Stevens-Johnson, d'éruptions d'origine médicamenteuse s'accompagnant d'une éosinophilie et de symptômes généraux et d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques (déplacé depuis d'autres sections)

L'innocuité et l'efficacité du modafinil chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies; par conséquent, le modafinil n'est pas indiqué chez les enfants (voir les rubriques INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE - Pédiatrie (< 18 ans) et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Éruptions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson).

On doit envisager une adaptation de la posologie lors de l'administration concomitante de substrats de la CYP 3A4, comme le triazolam et la cyclosporine.

Les médicaments dont l'élimination dépend largement de la CYP 2C19, tels que le diazépam, le propranolol, la phénytoïne (également assujettie à la CYP 2C9) ou la S-méphénytoïne peuvent être éliminés plus lentement s'ils sont administrés en même temps qu' Alertec, ce qui pourrait nécessiter une réduction de leur posologie et la surveillance des manifestations de toxicité.

ET CHANGEMENTS CORRESPONDANTS À LA SECTION RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR