Archivé - Mise au point sur le diéthylstilbestrol (DES) et le risque de complications génitales et obstétricales - Avis destiné aux professionnels de la santé

Renseignements importants concernant l'innocuité

Le 18 mars 2003

La Direction des produits de santé et la Direction des produits thérapeutiques veulent porter à votre attention une lettre destinée aux professionnels de la santé, publiée en France en janvier 2003 par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) concernant une mise au point sur le diéthylstilbestrol et le risque de complications génitales et obstétricales.

L'information émise par l'Afssaps est accessible directement au site Web suivant :

http://ansm.sante.fr

Lettre aux prescripteurs 

Mise au point sur le diéthylstilbestrol (DES) (Distilbène^®, Stilboestrol-Borne^®) et le risque de complications génitales et obstétricales

mise à jour : janvier 2003

Le diéthylstilbestrol (DES), oestrogène de synthèse non stéroïdien a été utilisé en France entre 1948 et 1977 chez les femmes enceintes pour prévenir les avortements spontanés et les hémorragies gravidiques. Il a été commercialisé en France à partir de 1948 sous les noms de spécialités Distilbène^®, Stilboestrol-Borne^®.

C'est aux USA en 1971 que les premiers cas de cancers du vagin chez des jeunes filles qui avaient été exposées in utero au DES ont attiré l'attention. Un des premiers cas français d'adénocarcinome vaginal chez une jeune fille a été publié en 1975. En France, l'indication " avortements spontanés à répétition " a été supprimée en 1976 et la contre-indication d'utilisation chez la femme enceinte a été ajoutée en 1977.

Depuis, d'autres complications génitales et obstétricales de l'exposition au DES pendant la grossesse ont été observées chez les enfants exposés in utero et ont fait l'objet d'informations successives, notamment par la diffusion de brochures informatives destinées aux professionnels de santé puis au public.

Ce problème reste d'actualité et ce probablement pour plusieurs années encore. En effet, entre les années 1948 et 1976, environ 200 000 femmes ont été traitées par DES pendant leur grossesse en France. En tenant compte des avortements et de la mortalité foetale et néonatale, le nombre d'enfants nés de ces grossesses est estimé à 160 000 (soit 80 000 filles et 80 000 garçons exposés in utero). Le pic de prescription est situé à la fin des années 1960 et au début des années 1970. Les patients exposés in utero ont donc aujourd'hui un âge compris entre 25 ans et 52 ans. Les effets sur la 2ème génération en terme de conséquences obstétricales pourront donc être observés jusque dans les années 2015.

À ce jour il apparaît que seule une partie du corps médical connaît les conséquences de l'exposition in utero au DES. C'est pourquoi l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps) a décidé d'informer les professionnels de santé sur les modalités de dépistage et de prise en charge de ces patients. Cette mise au point a été préparée avec la coopération de l'Association Réseau DES France.

Actuellement le diéthylstilbestrol reste commercialisé sous le nom de Distilbène^® dans l'indication de certaines pathologies prostatiques, uniquement.

Quels sont les risques de l'exposition in utero au DES ?

Le risque d'atteinte de l'appareil génital après exposition in utero est fonction essentiellement de la période d'exposition au traitement plus que de sa durée ou des doses prescrites. La période à risque serait située entre la 6ème à la 17ème semaine d'aménorrhée.

Quels risques chez le garçon exposé in utero ?

Les atteintes de l'appareil uro-génital notamment kystes épididymaires, anomalies testiculaires à type d'hypotrophie testiculaire, de cryptorchidie, d'induration capsulaire et d'anomalie de position du méat urinaire (hypospadias, épispadias) sont plus fréquentes chez les garçons exposés in utero au DES que dans la population générale.

Quels risques chez la fille exposée in utero ?

Les principales complications sont :

• l'adénocarcinome à cellules claires du vagin et du col de l'utérus dont la fréquence de survenue serait d'environ 1 cas pour mille patientes exposées in utero. Etant donné l'âge moyen de survenue de cette complication (observée en moyenne à l'âge de 22 ans) et l'âge actuel des patientes exposées in utero, cette complication est maintenant exceptionnelle.
• les anomalies structurales, morphologiques et fonctionnelles au niveau du vagin, du col et du corps de l'utérus, des trompes, avec par ordre de fréquence :
  • adénose (ectopies cervico-vaginales de la muqueuse cylindrique) : présence en dehors de sa localisation normale de la muqueuse cylindrique du col utérin. Observée chez environ 30% des jeunes femmes exposées et asymptomatiques mais chez 60% des jeunes femmes exposées et qui ont des signes cliniques d'appel. Généralement la guérison est spontanée. La lésion d'adénose est susceptible de saigner ou de s'infecter et peut être aggravée par des gestes abusifs sur le col (coagulation, cryothérapie et laser)
  • autres anomalies cervico-vaginales (20% à 60% des jeunes femmes exposées) : des anomalies structurales du col et du vagin peuvent être observées. La plus fréquente est l'hypoplasie du col utérin (absence ou diminution du relief du col, aspect en cimier de casque),
  • anomalies utérines : souvent associées aux anomalies précédentes avec par ordre de fréquence décroissante : utérus en forme de T et cavité de petite taille, hypoplasie utérine (utérus petit dans sa globalité), rétrécissement de la cavité (pseudosynéchies), strictions, diverticules de l'utérus,

Des gynécologues proposent aux patientes qui présentent un utérus de forme particulière une hystéroplastie d'agrandissement, geste chirurgical dont l'intérêt est en cours d'évaluation par l'Agence Nationale d'Accréditation et d'Evaluation en Santé (ANAES).

• anomalies des trompes : trompes grêles à la coelioscopie

Certaines de ces atteintes peuvent provoquer des problèmes de fertilité (présents chez environ une femme sur 3) et des complications obstétricales :

• troubles de l'ovulation. Des données non confirmées à ce jour font état d'un risque d'insuffisance ovarienne précoce,
• atteintes du col avec anomalies de la glaire cervicale rendant la pénétration des spermatozoïdes difficile,
• grossesse extra-utérine, risque multiplié par un facteur 6 par rapport à la population générale,
• fausses couches précoces, plus fréquentes que dans la population générale,
• fausses couches tardives à 17-22 semaines d'aménorrhée, particulièrement caractéristiques chez ces patientes,
• prématurité.

Comment dépister une exposition au DES ?

Dans certains cas l'exposition au DES est connue de la mère et/ou de sa fille :

soit une femme signale avoir été traitée par DES au cours d'une ou plusieurs de ses grossesses entre 1948 et 1977. Il est nécessaire de l'informer des conséquences possibles pour ses enfants et de lui conseiller de les orienter, en particulier s'il s'agit de filles, vers une consultation spécialisée pour un suivi systématique.

soit une jeune femme, connaissant son exposition in utero au DES consulte pour un motif gynécologique ou obstétrical. Il est nécessaire de l'informer des risques et de l'orienter vers une consultation spécialisée pour mettre en place un suivi adapté.

Dans d'autres cas l'exposition n'est pas connue :

Une certitude ou un faisceau d'arguments en faveur d'une exposition in utero pourront être établis sur les éléments suivants :

1. À l'interrogatoire, la notion d'antécédents maternels de fausse couche ou de difficultés obstétricales chez toute patiente née entre les années 1948 et 1977,
2. À l'examen clinique, la découverte d'anomalies du col ou de l'utérus évocatrices d'une exposition,
3. À l'hystérographie, la mise en évidence d'images évocatrices d'une exposition.

De plus, chez toute femme née avant 1977, une exposition au DES devra être systématiquement recherchée dans les situations cliniques suivantes :

• bilan de fertilité,
• grossesse extra-utérine,
• avortements à répétition du 1er trimestre ou surtout du 2ième trimestre,
• accouchement prématuré.

Si une exposition est suspectée la patiente sera dirigée vers une consultation spécialisée.

Quel suivi systématique mettre en place chez une femme exposée au DES in utero ?

Même en l'absence de tout symptôme, une consultation chez un gynécologue est indispensable chaque année et devra comporter :

• un examen gynécologique à la recherche d'anomalies du vagin et de l'utérus,
• des frottis du vagin et du col,
• une colposcopie en fonction des résultats du frottis.

Des pertes de sang inexpliquées entre les règles doivent faire rapidement pratiquer un examen gynécologique pour éliminer une complication du DES.

Conduite à tenir en cas de problèmes de fertilité chez une jeune femme exposée au DES in utero

En cas de problème de fertilité, le bilan devra comporter un test de Hühner, pour juger de la qualité de la glaire cervicale, une hystérographie pour dépister une anomalie de la cavité utérine et des trompes et une échographie si possible couplée à un doppler pour évaluer les indices de pulsatilité des artères utérines et donc les possibilités d'implantation de l'embryon.

Dans tous les cas, ce bilan est intégré au bilan plus général de la fertilité du couple.

Quel suivi en cas de grossesse chez une jeune femme exposée au DES in utero ?

Toute grossesse chez une jeune femme exposée in utero au DES doit être considérée, a priori, comme une grossesse à risque. Cependant, dans une grande proportion de cas, elle se déroule de façon tout à fait normale.

Il est recommandé d'informer ces femmes du risque accru de grossesse extra-utérine, d'avortements précoces et tardifs et d'accouchement prématuré, souvent sans contractions ressenties.

Il convient donc de vérifier la situation intra-utérine de l'oeuf et d'effectuer une surveillance bimensuelle du col.

Les mesures préventives précoces : repos, réduction d'activité, arrêt de travail, suivi à domicile par une sage-femme, hospitalisation éventuelle, seront modulées en fonction des antécédents obstétricaux, des anomalies utérines éventuelles, de l'état du col et de son évolution.

En général, un repos précoce est recommandé car le risque de prématurité est du même ordre de grandeur qu'en cas de grossesse gémellaire. Le repos constitue un des éléments essentiels de prévention des fausses couches et de la prématurité. Un cerclage du col utérin peut être indiqué dans certains cas.

Ce qu'il faut retenir

Nécessité d'informer les femmes qui peuvent être concernées soit en raison d'un traitement pendant leur grossesse ou d'une exposition in utero au DES.

Penser à une exposition in utero : i) à l'interrogatoire chez toute femme née avant 1977, dans un contexte de troubles de la fertilité, d'antécédents d'avortements à répétition ou de grossesse extra-utérine, ii) à l'examen clinique devant des lésions caractéristiques du vagin et/ou du col de l'utérus, iii) à l'hystérographie devant des images évocatrices à type d'utérus en T ou d'hypoplasie.

Rechercher de façon systématique une exposition au DES in utero dans les situations cliniques suivantes : bilan de fertilité, grossesse extra-utérine, avortements à répétition du 1er trimestre ou surtout du 2ème trimestre, accouchement prématuré.

Diriger la patiente vers une consultation spécialisée et mettre en place un suivi adapté en cas d'exposition connue ou de suspicion d'exposition.

Considérer a priori la grossesse chez une femme qui a été exposée au DES in utero comme une grossesse à risque.

Adresses utiles

Association Réseau DES France

Centre administratif

12 rue Martinon 40000

Mont-de-Marsan, France

Tél : 05.58.75.50.04

http://www.des-france.org

Centres Régionaux de Pharmacovigilance et Centre de Renseignement sur les Agents Tératogènes (voir coordonnées sur le site de l'Afssaps)

Tout effet indésirable présumé peut aussi être signalé au :

Programme canadien de surveillance des effets indésirables des médicaments (PCSEIM)

Direction des produits de santé commercialisés

Santé Canada

Indice de l'adresse 0201C2

Ottawa (Ontario) K1A 1B9

Tél : (613)957-0337 ou

télécopieur : (613)957-0335

Lignes sans frais pour les consommateurs et les professionnels de la santé :

Tél : 866234-2345,

Téléc : 866678-6789

cadrmp@hc-sc.gc.ca

On peut trouver le formulaire de notification des EI et les Lignes directrices concernant des EI sur le site internet de la Direction des produits thérapeutiques ou dans le Compendium des produits et des spécialités pharmaceutiques.