Archivé – Association entre l'emploi de Clozaril (clozapine) et la toxicité cardiovasculaire – Novartis

le 14 janvier 2002

Sujet: Association entre l'emploi de Clozaril (clozapine) et la toxicité cardiovasculaire - Novartis

À l'attention des professionnels de la santé

Docteur, Madame, Monsieur,

Au terme de discussions avec Santé Canada, Novartis Pharma Canada inc. tient à vous informer d'importantes nouvelles données sur l'innocuité concernant un groupe de manifestations cardiovasculaires qui ont été signalées chez des patients traités par Clozaril* (clozapine). Les renseignements ci-après seront incorporés à la monographie du produit.

Toxicité cardiovasculaire :

L'analyse des bases de données de pharmacovigilance porte à penser que l'emploi de la clozapine serait associé à un risque accru de myocardite, surtout, mais sans s'y limiter, au cours du premier mois de traitement. Une myocardite a été signalée chez des patients âgés de 19 ans ou plus qui prenaient de la clozapine tant à des doses se situant dans l'éventail posologique approuvé qu'au cours de la période d'adaptation de la dose. Au Canada, 9 cas de myocardite ont été signalés, dont 3 se sont soldés par la mort. Compte tenu qu'on estimait en août 2001 à 15 600 le nombre de Canadiens traités par la clozapine, la fréquence fondée sur l'ensemble des cas de myocardite signalés se chiffrerait à 0,06 % (ou 1 patient sur 1 667) et la mortalité par suite d'une myocardite, à 0,02 % (ou 1 patient sur 5 200).

Des cas de péricardite, d'épanchement péricardique et de myocardiopathie ont également été signalés en association avec l'utilisation de la clozapine ainsi que des cas de d'insuffisance cardiaque, d'infarctus du myocarde et d'insuffisance mitrale. Certains de ces cas se sont soldés par la mort.

Chez les patients qui développent une tachycardie persistante au repos, accompagnée d'autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (p. ex., douleur thoracique, tachypnée (essoufflement) ou arythmies), on doit envisager la possibilité d'une myocardite, d'une myocardiopathie et (ou) d'un autre trouble cardiovasculaire. Au nombre des autres symptômes pouvant également se manifester, mentionnons la fatigue, les symptômes pseudogrippaux, une fièvre sans autre cause apparente, l'hypotension et (ou) une élévation de la pression veineuse au niveau de la jugulaire.

La survenue de ces signes et symptômes commande une évaluation diagnostique de toute urgence par un cardiologue en vue de déceler une éventuelle myocardite, une myocardiopathie et (ou) un autre trouble cardiovasculaire. Les patients ayant des antécédents familiaux d'insuffisance cardiaque doivent faire l'objet d'une évaluation cardiaque avant d'entreprendre le traitement. L'emploi de la clozapine est contre-indiqué chez les patients présentant une cardiopathie grave.

Chez les patients chez qui on soupçonne une myocardite, le traitement par la clozapine doit être interrompu dans les plus brefs délais. Les patients qui présentent une myocardite provoquée par la clozapine ne doivent plus jamais être exposés à ce produit.

Si le médecin diagnostique une myocardiopathie et (ou) un autre trouble cardiovasculaire, on doit envisager l'arrêt du traitement par la clozapine selon le tableau clinique.

Nous vous ferons part d'autres renseignements sur ces questions au fur et à mesure que nous les obtiendrons.

Contexte :

A. Myocardite, péricardite et épanchement péricardique

Des cas de myocardite et de péricardite/d'épanchement péricardique, certains s'étant soldés par la mort, se sont manifestés au cours des premières semaines de traitement chez des patients âgés de 19 ans ou plus qui prenaient de la clozapine tant à des doses se situant dans l'éventail posologique approuvé qu'au cours de la période d'adaptation de la dose. Des cas de récidive de myocardite au moment de la reprise du traitement par la clozapine ont été documentés. Dans certains cas, une éosinophilie accompagnait ces manifestations ; il se pourrait donc que les effets cardiovasculaires indésirables associés à l'emploi de la clozapine soient en fait des réactions d'hypersensibilité à ce médicament. Cela dit, on ignore si l'éosinophilie est un facteur prédictif fiable de cardite.

Au Canada, au total, les données de pharmacovigilance reçues par Santé Canada font état de 16 rapports spontanés de myocardite/péricardite/épanchement péricardique. Parmi ces cas, on compte 9 rapports de myocardite signalés au Canada dont trois se sont soldés par la mort. Les cas de myocardite signalés au Canada sont survenus chez des patients dont l'âge variait de 19 à 37 ans. La plus courte période de traitement par la clozapine s'établissait à 2 semaines. Nombre de ces patients s'étaient vu prescrire de la clozapine aux doses approuvées ou étaient soumis à une période d'adaptation de la dose. Compte tenu qu'on estimait en août 2001 à 15 600 le nombre de Canadiens traités par la clozapine, la fréquence fondée sur l'ensemble des cas de myocardite signalés se chiffrerait à 0,06 % (ou 1 patient sur 1 667) et la mortalité par suite d'une myocardite, à 0,02 %.

Le quatre pays dotés de registres nationaux sur Clozaril* (données aux États-Unis, au Canada et au Royaume-Uni allant jusqu'en août 2001 ; données en Australie allant jusqu'en mars 1999) permettent une évaluation fiable des fréquences de notification de myocardite. Les fréquences signalées par ces quatre pays sont toutefois divergentes, le taux le plus faible ayant été rapporté aux États-Unis (1/20 000 années-personnes), alors que le taux le plus élevé a été observé en Australie (1/800 années-personnes). Au total, 81 cas de myocardite ont été recensés par Novartis dans les données de pharmacovigilance et de rapports spontanés portant sur quelque 253 000 patients provenant de ces quatre pays. Trente de ces cas se sont soldés par la mort ; dans 24 de ces 30 cas (80 %), des signes de myocardite ont été constatés à l'autopsie. Au total, les données de pharmacoviligance de Novartis à l'échelle mondiale font état de 213 rapports de myocardite sur un total d'environ 3 000 000 années-personnes d'exposition à la clozapine (1/14 000 années-personnes). Cinquante de ces cas se sont soldés par la mort et 85 % des cas de myocardite se sont manifestés au cours des deux premiers mois de traitement avec la clozapine. À l'échelle mondiale, on dénombre aussi des rapports de pharmacovigilance faisant état de cas de péricardite/d'épanchement péricardique, avec ou sans éosinophilie, certains d'entre eux s'étant révélés mortels.

Une autre analyse des données à l'échelle mondiale portant sur la clozapine et la myocardite a révélé que près de 40 % des patients étaient âgés de moins de 30 ans et que 34 % des sujets avaient de 30 à 49 ans. Par conséquent, la myocardite ne semble pas liée à l'âge et peut se produire chez les jeunes patients. La plupart des sujets se sont vu prescrire de la clozapine à raison de 200 à 500 mg ; les doses correspondaient donc en majeure partie à celles qui sont actuellement approuvées dans la monographie, l'éventail posologique recommandé allant de 300 à 450 mg. Vingt-deux patients (33%) prenaient moins de 300 mg/jour de clozapine ; parmi eux, 10 recevaient des doses inférieures à 200 mg/jour. Ces doses relativement faibles s'expliquent sans doute du fait que la myocardite s'est produite aux premiers stades du traitement, lors de la période d'adaptation de la posologie.

B. Myocardiopathie / insuffisance cardiaque / insuffisance mitrale

Au Canada, 7 cas de myocardiopathie et 3 cas d'insuffisance cardiaque / insuffisance mitrale ont été signalés à Santé Canada. Dans certains de ces cas, une myocardite ou une endocardite concomitantes ont également été rapportées (l'âge des patients atteints de myocardiopathie variait de 19 à 55 ans ; 6 patients avaient moins de 50 ans) ; deux des rapports d'insuffisance cardiaque font état de la mort des sujets (un homme de 61 ans et un homme de 46 ans).

Du début de 1969 à la mi-août 2001, Novartis a été informée de 178 cas en tout (dont 32 mortels) d'effets cardiovasculaires indésirables recensés dans les données de pharmacovigilance et de rapports spontanés à l'échelle mondiale, c'est-à-dire dans d'autres pays en plus du Canada, des États-Unis, du Royaume-Uni et de l'Australie.

L'analyse de ces 178 cas a révélé que quatre fois plus d'hommes que de femmes avaient reçu un diagnostic de myocardiopathie. Chez les patients âgés de 15 à 44 ans, la fréquence des rapports spontanés de myocardiopathie chez les patients traités par la clozapine était plus élevée que celle qu'on observe dans la population générale aux États-Unis ou dans d'autres pays à économie de marché. La myocardiopathie a été confirmée à l'autopsie dans 14 (7,9 %) de ces rapports et par échocardiographie dans 63 (36 %) des cas. Environ 80 % des cas se sont produits chez des patients de moins de 50 ans. La dose type de clozapine variait de 201 mg/jour à 500 mg/jour, et la durée du traitement s'établissait à plus de 6 mois chez 65 % des patients. Seulement 10 % des patients prenaient un autre antipsychotique en concomitance avec la clozapine. Aucune autre cause apparente de myocardiopathie n'a été décelée dans environ 50 % de l'ensemble des cas de myocardiopathie et dans 28 % des mortalités (p. ex., autres médicaments reconnus comme étant associés à une myocardiopathie, alcoolisme ou toxicomanie, antécédents de maladie cardiovasculaire artérioscléreuse, hypertension, diabète sucré ou obésité) ; l'âge moyen de ces patients ne présentant pas d'autre cause connue de myocardiopathie était d'environ 37 ans. Les termes connexes suivants ont été signalés conjointement avec la myocardiopathie : insuffisance cardiaque congestive (21 %), cardiomégalie (8 %), troubles de la fréquence et du rythme cardiaques (10 %), dilatation du ventricule gauche (4 %), mort subite inexpliquée (2 patients) et arrêt cardiaque (1 rapport). Les deux tiers des cas ainsi que 41 % des décès signalés portaient sur une myocardiopathie dilatée, alors qu'une myocardiopathie sans autre précision représentait environ 40 % des cas et 25 % des décès. Dans les rapports de myocardiopathie dilatée, 9 comprenaient le terme myocardite, 3, le terme épanchement pleural et 2, le terme fibrose.

Dans les 4 cas où un suivi a été signalé après le retrait de la clozapine, une amélioration de la myocardiopathie a été constatée.

C. Infarctus du myocarde

Au Canada, 30 rapports d'infarctus du myocarde survenus chez des patients qui prenaient de la clozapine ont été reçus par Santé Canada depuis la commercialisation de ce médicament en 1991. Le premier de ces rapports remonte à 1995 ; 15 d'entre eux ont connu une issue fatale (éventail d'âge : 37 à 82 ans). Un lien de causalité n'a pas encore été établi.

Remarque : Comme les règlements en vigueur varient d'un territoire à un autre, le nombre d'effets indésirables signalés officiellement ne représentent qu'une petite fraction du nombre réel. Étant donné que seule une faible proportion des effets indésirables soupçonnés font habituellement l'objet d'un rapport, il convient d'estimer la fréquence de ces effets indésirables avec prudence.

La version révisée de la monographie sera offerte sur demande aux professionnels de la santé. Un avis destiné au public sera diffusé dans la semaine qui suivra l'émission de la présente lettre à l'intention des professionnels de la santé. Les renseignements ci-dessus doivent être transmis de manière intégrale aux patients traités actuellement par la clozapine ainsi qu'à ceux qui le seront dans l'avenir.

Nous vous ferons part d'autres renseignements sur ces questions au fur et à mesure que nous les obtiendrons.

Veuillez agréer, Docteur, Madame, Monsieur, nos salutations les plus cordiales.

Le vice-président - Affaires réglementaires,

originale signée par

Pier-Giorgio Fontana, PhD

Le vice-président - Affaires médicales,

originale signée par

Beat Sümegi, MD

* Clozaril est une marque déposée de Novartis Pharma Canada inc.

Novartis s'engage à vous fournir les renseignements les plus à jour pour la prise en charge de vos patients recevant de la clozapine. Vous pouvez accroître notre compréhension des effets indésirables de ce médicament en les signalant à l'adresse suivante :

Novartis Pharma Canada inc., 385, boul. Bouchard, Dorval (Québec) H9S 1A9, ou par téléphone, au 1 800 363-8883 ou par télécopieur, au (514) 636-3175

ou à l'adresse ci-après :

Tout effet indésirable présumé peut aussi être signalé au :

Programme canadien de surveillance des effets indésirables des médicaments (PCSEIM)

Direction des produits de santé commercialisés

Santé Canada

Indice de l'adresse 0201C2

Ottawa (Ontario) K1A 1B9

Tél : (613) 957-0337 ou télécopieur : (613) 957-0335

Lignes sans frais pour les consommateurs et les professionnels de la santé:

Tél: 866 234-2345, Téléc: 866 678-6789

cadrmp@hc-sc.gc.ca

On peut trouver le formulaire de notification des EIM dans le Compendium des produits et des spécialités pharmaceutiques ou sur le site internet de la Direction des produits thérapeutiques. Vous trouverez aussi les Lignes directrices concernant la notification des effets indésirables des médicaments commercialisés.